Oppenheimer je bio glavni čovjek Operacije Manhattan, akcije američkih vlasti da stvore nuklearnu bombu i time dobiju prevlast u II. svjetskom ratu, a film pokazuje taj proces od entuzijazma do veselja zbog uspjeha i zabrinutosti zbog rezultata.

Glavnu ulogu u filmu ima Cillian Murphy. Oppenheimer je čak šesta suradnja irskoga glumca i Christophera Nolana. Uz to što je glumio negativca u sva tri filma iz Nolanove Batman trilogije, Cillian Murphy imao je značajne uloge i u njegovim spektaklima Dunkirk i Početak. Plodonosna suradnja je i ovdje nastavljena, a iz prvih kadrova čini se da je Murphy bio odličan izbor za ulogu fizičara Oppenheimera.

Uz Murphyja, u filmu glume i Emily Blunt, Robert Downey Jr., Matt Damon, Rami Malek, Florence Pugh, Benny Safdie, Michael Angarano, Josh Hartnett i Kenneth Branagh.